Inflammation im Rahmen der Herzinsuffizienz
Die Bedeutung von Myeloperoxidase für Entzündungsprozesse und die Makrophagenaktivierung im Rahmen der Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz (HF) ist der Hauptgrund für kardiovaskuläre Mortalität in den westlichen Industrieländern. Die Ischämie- (IHF) und Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz (CIHF) teilen sich ähnliche Wege des maladaptiven kardialen Umbaus, verursacht durch eine Verschlechterung der Kardiomyozytenfunktion. Obwohl eine große Zahl von Leukozyten im Allgemeinen und polymorphonukleare Neutrophile (PMN) im Besonderen nach ischämischen und kardiotoxischen Verletzungen im Myokard zu finden sind, bleibt ein mechanistischer Zusammenhang zwischen der angeborenen Immunantwort und der linksventrikulären Funktion unklar, weswegen bisher keine anti-inflammatorischen Therapien etabliert werden konnten. Eine Leukozytenaktivierung, insbesondere von PMN, führt zur Freisetzung des proinflammatorischen Enzyms Myeloperoxidase (MPO), mit anschließender Angiotensin II (AngII) -abhängiger Rekrutierung von Monozyten in das geschädigte Myokard. MPO wurde als Biomarker für den ischämischen und kardiotoxischen Myokardschaden und als potenter Propagator für maladaptiven myokardialen Umbau identifiziert. MPO ist darüber hinaus ein integraler Bestandteil extrazellulärer Vesikel (EV), einer kürzlich identifizierten Art von Signalmediatoren, welche die angeborene Immunantwort nach Herzschäden regulieren. In diesem Projekt wird die MPO- bedingte Modulation der angeborenen Immunantwort und der AngII-abhängigen Leukozytenrekrutierung charakterisiert. Darüber hinaus wird die Rolle von EV und MPO-kompetenten EV als neuartiger Signalmechanismus in IHF und CIHF untersucht. Angesichts der jüngsten präklinischen Bemühungen bei der Entwicklung spezifischer MPO-Inhibitoren, trägt dieses Projekt dazu bei, die Rolle von MPO bei der Regulation der angeborenen Immunantwort bei IHF und CIHF zu ergründen und die Rolle von EV als Vektoren für den myokardialen MPO-Transport zu charakterisieren.
Weiterhin ist die Arbeitsgruppe mit einem Teilprojekt, welches gemeinsam mit Univ.-Prof. Dr. Stephan Baldus und Dr. Matti Adam geleitet wird, vertreten.
Die Arbeitsgruppe beteiligt sich maßgeblich an den Forschungsinhalten zweier Teilprojekte im DFG-geförderten CCRC Graduiertenprogramm, Projekt A unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Stephan Baldus und Projekt G und der Leitung von Prof. Dr. Volker Rudolph.
Die Arbeitsgruppe beteiligt sich maßgeblich an den Forschungsinhalten des Teilprojektes im DFG-geförderten SFB TRR259 Projekt B05 unter der Leitung von Prof. Dr. Manolis Pasparakis und Dr. Matti Adam.
Mollenhauer M, Friedrichs K, Lange M, Gesenberg J, Remane L, Kerkenpaß C, Krause J, Schneider J, Ravekes T, Maass M, Halbach M, Peinkofer G, Saric T, Mehrkens D, Adam M, Deuschl FG, Lau D, Geertz B, Manchanda K, Eschenhagen T, Kubala L, Rudolph TK, Wu Y, Tang WHW, Hazen SL, Baldus S, Klinke A, Rudolph V.: Myeloperoxidase Mediates Postischemic Arrhythmogenic Ventricular Remodeling. Circ Res. 2017 Jun 23;121(1):56-70.
Manchanda K, Kolarova H, Kerkenpaß C, Mollenhauer M, Vitecek J, Rudolph V, Kubala L, Baldus S, Adam M, Klinke A; Myeloperoxidase reduces endothelial glycocalyx thickness dependent on its cationic charge, ATVB 2018 Aug;38(8):1859-1867.
Klinke A, Berghausen E, Friedrichs K, Molz S, Lau D, Remane L, Berlin M, Kaltwasser C, Adam M, Mehrkens D, Mollenhauer M, Manchanda K, Ravekes T, Heresi G, Aytekin M, Dweik R, Hennings J, Kubala L, Michaelsson E, Rosenkranz S, Rudolph T, Hazen SL, Klose H, Schermuly R, Rudolph V, Baldus B; Myeloperoxidase aggravates pulmonary arterial hypertension by activation of vascular Rho- kinase. JCI Insight. 2018 Jun 7;3(11). pii: 97530.
Harnoss JM, Platzer LK, Burhenne J, Radhakrishnan P, Cai J, Strowitzki MJ, Weiss J, Ritter AS, Mollenhauer M, Schmidt T, Ulrich A, Haefeli WE, Schneider M.: Prolyl Hydroxylase Inhibition Enhances Liver Regeneration Without Induction of Tumor Growth. Ann Surg. 2016 Mar 8.
Radhakrishnan P, Ruh N, Harnoss JM, Kiss J, Mollenhauer M, Scherr AL, Platzer LK, Schmidt T, Podar K, Opferman JT, Weitz J, Schulze-Bergkamen H, Koehler BC, Ulrich A, Schneider M.: Prolyl Hydroxylase 3 Attenuates MCL-1-Mediated ATP Production to Suppress the Metastatic Potential of Colorectal Cancer Cells. Cancer Res. 2016 Apr 15;76(8):2219-30.
Tiyerili V, Camara B, Becher MU, Schrickel JW, Lütjohann D, Mollenhauer M, Baldus S, Nickenig G, Andrié RP.: Neutrophil-derived myeloperoxidase promotes atherogenesis and neointima formation in mice.: Int J Cardiol. 2016 Feb 1;204:29-36.
Rudolph TK, Ravekes T, Klinke A, Friedrichs K, Mollenhauer M, Pekarova M, Ambrozova G, Martiskova H, Kaur JJ, Matthes B, Schwoerer A, Woodcock SR, Kubala L, Freeman BA, Baldus S, Rudolph V.: Nitrated fatty acids suppress angiotensin II-mediated fibrotic remodelling and atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 2016 Jan 1;109(1):174-84.
Friedrichs K, Adam M, Remane L, Mollenhauer M, Rudolph V, Rudolph TK, Andrié RP, Stöckigt F, Schrickel JW, Ravekes T, Deuschl F, Nickenig G, Willems S, Baldus S, Klinke A.: Induction of atrial fibrillation by neutrophils critically depends on CD11b/CD18 integrins. PLoS One. 2014 Feb 18;9(2):e89307. (IF = 4.17)