Cluster vaskuläre Inflammation und Redox-Signaling

Schematische Darstellung Leukozyten-vermittelter Mechanismen der Beeinträchtigung kardiovaskulärer Integrität. Ang II: Angiotensin II, MPO: Myeloperoxidase, NO: Stickstoffmonoxid.

Bedeutung Leukozyten-vermittelter Entzündungsmechanismen für kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Arbeitsgruppen des Clusters Inflammation und Redox-Signaling befassen sich mit der Bedeutung von Leukozyten und im Speziellen mit der Rolle des leukozytären Enzyms Myeloperoxidase (MPO) für die Plastizität von Herz und Gefäßsystem. MPO ist eines der am höchsten exprimierten Proteine in neutrophilen Granulozyten (PMN), Monozyten und Makrophagen. Das Enzym katalysiert die Bildung zytotoxischer, reaktiver Sauerstoffspezies, die nicht nur bakterizide Eigenschaften aufweisen, sondern vielmehr destruktiv auf die vaskuläre Homöostase einwirken.
Diese Eigenschaften des Enzyms sind Gegenstand vergangener und aktueller Forschung der Arbeitsgruppen. So konnte durch Untersuchungen im Tiermodell und am Patienten gezeigt werden, dass MPO assoziiert ist mit der Entstehung von endothelialer Dysfunktion, mit dem Eintreten akuter koronarer Ereignisse und der Entstehung von Vorhofflimmern. Die gegenwärtige Arbeit soll diese Befunde erweitern und jene Mechanismen charakterisieren, durch welche MPO und andere leukozytäre Systeme zur Beeinträchtigung der vaskulären, der kardiomyozytären und der leukozytären Integrität führen. Die Möglichkeit, neue Therapiestrategien im Bereich der kardiovaskulären Erkrankungen zu eröffnen, ist dabei wissenschaftliches Ziel der Arbeit.

Arbeitsgruppen

AG Dr. rer. nat. Anna Klinke
AG Priv.-Doz. Dr. Tanja Rudolph
AG Prof. Dr. Volker Rudolph

Univ.-Prof. Dr. Stephan Baldus

Univ.-Prof. Dr. Stephan Baldus

Bedeutung von MPO für vaskuläre Inflammation
Schematische Darstellung der MPO-vermittelten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten (PMN) durch Reduktion der elektrostatischen Abstoßung zwischen Glykokalyx von Endothel und PMN.

Die Beeinträchtigung der vaskulären Funktion durch das leukozytäre Enzym Myeloperoxidase (MPO) ist ursächlich beteiligt an einer Reihe kardiovaskulärer Erkrankungen. MPO bindet nach Sekretion durch neutrophile Granulozyten (PMN) an Endothelzellen und akkumuliert nach Transzytose in der subendothelialen Matrix. Hier vermag es, die Bioverfügbarkeit des endothelialen Stickstoffmonoxids (NO) zu vermindern. Dadurch beeinflusst das Enzym die vaskuläre Relaxationsfähigkeit, was in inflammatorischen Tiermodellen in Maus und Ratte und auch in Patienten mit myokardialem Ischämie- und Reperfusionsschaden und stabiler und instabiler Koronarkrankheit sowie genetisch bedingter Defizienz des Enzyms nachgewiesen werden konnte. Zusätzlich zu dieser Eigenschaft des Enzyms beschäftigen zurzeit extrakatalytische Funktionen des Proteins die Arbeitsgruppe. Diese beruhen auf der stark kationischen Ladung, welche eine hoch-affine Bindung zu anionischen Strukturen vermittelt. Eine solche Struktur bildet beispielsweise die endotheliale Glykokalyx, eine Schicht aus Proteinen und Zuckern, welche sich auf der Oberfläche von Endothelzellen und auch Leukozyten befindet. Die endotheliale Glykokalyx ist beteiligt an der Regulation von Leukozytenadhäsion und Auswanderung, Gerinnung, vaskulärer Permeabilität und Vasomotorik. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass MPO die initiale Assoziation von Leukozyten an die Gefäßwand vermittelt, indem es eine Unterbrechung der elektrostatischen Abstoßung von Endothel und Leukozyt bewirkt. Damit konnte ein alternativer Mechanismus der Leukozytenrekrutierung zu den bisher etablierten Rezeptor-abhängigen Mechanismen aufgezeigt werden. Gegenwärtige Projekte zielen auf die erweiterte Charakterisierung der Interaktion von MPO und Glykokalyx und auf die Aufklärung der Bedeutung dieser Interaktion für das kardiovaskuläre System.

Literatur

Endothelial transcytosis of myeloperoxidase confers specificity to vascular ECM proteins as targets of tyrosine nitration.

Baldus S et al., J Clin Invest. 2001 Dec;108(12):1759-70.

Myeloperoxidase, a leukocyte-derived vascular NO oxidase.
Eiserich JP, Baldus S et al., Science. 2002 Jun 28;296(5577):2391-4.

Myeloperoxidase enhances nitric oxide catabolism during myocardial ischemia and reperfusion.
Baldus S et al., Free Radic Biol Med. 2004 Sep 15;37(6):902-11.

A myeloperoxidase promoter polymorphism is independently associated with mortality in patients with impaired left ventricular function.
Rudolph V et al., Free Radic Biol Med. 2009 Dec 1;47(11):1584-90.

Myeloperoxidase attracts neutrophils by physical forces.
Klinke A et al., Blood. 2011 Jan 27;117(4):1350-8.

Myeloperoxidase deficiency preserves vasomotor function in humans.
Rudolph TK et al., Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1625-34.

Pathogenic cycle between the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetrical dimethylarginine and the leukocyte-derived hemoprotein myeloperoxidase.
von Leitner EC, Klinke A et al., Circulation. 2011 Dec 13;124(24):2735-45.

Leukozyten-vermittelte Gefäßdysfunktion im Rahmen der Herzinsuffizienz
Linksventrikuläre Druck-Volumen-Schleifen während Okklusion der Vena cava einer A) gesunden Maus und B) einer Maus nach transverser Aortenkonstriktion.

Die Entwicklung einer Herzinsuffizienz setzt sich unabhängig von der Genese aus einer Vielzahl von Komponenten zusammen. Neben direkt myokardialen Vorgängen besitzen in diesem Zusammenhang vaskuläre Regulationsmechanismen eine bedeutende Stellung. Es gilt als etabliert, dass MPO durch seine pro-inflammatorischen Eigenschaften die endotheliale Funktion beeinträchtigt. Welche Bedeutung dieser Mechanismus für den erhöhten peripher-vaskulären Widerstand bei der Herzinsuffizienz spielt und ob MPO darüber hinaus auch zu einer Verschlechterung der myokardialen Perfusion führt, ist bisher nicht verstanden. Diese Zusammenhänge untersucht die Arbeitsgruppe gegenwärtig in einem Maus-Modell der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und einem Modell der erhöhten Nachlast in der Maus (induziert durch transverse Aortenkonstriktion, TAC).

Literatur

Activation of polymorphonuclear neutrophils in patients with impaired left ventricular function.

Rudolph V et al., Free Radic Biol Med. 2007 Oct 15;43(8):1189-96. Epub 2007 Jul 19.

A myeloperoxidase promoter polymorphism is independently associated with mortality in patients with impaired left ventricular function.
Rudolph V et al., Free Radic Biol Med. 2009 Dec 1;47(11):1584-90.

Myeloperoxidase: A Leukocyte-Derived Protagonist of Inflammation and Cardiovascular Disease.
Nussbaum C, Klinke A et al., Antioxid Redox Signal. 2012 Oct 3. [Epub ahead of print]

Bedeutung von MPO für die pulmonal arterielle Hypertonie

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist charakterisiert durch funktionelle und strukturelle Veränderungen der Lungenarterien mit verstärkter und anhaltender Vasokonstriktion und Hyperproliferation der Gefäßmedia. Die Ursachen der Erkrankung sind in vielen Fällen unbekannt und die Therapieoptionen unzureichend. Entzündungsprozesse scheinen jedoch eine wichtige Rolle in dessen Pathogenese zu spielen. Die Arbeitsgruppe konnte durch Untersuchungen am Patienten und eine Reihe von Experimenten im Tiermodell zeigen, dass das leukozytäre Enzym Myeloperoxidase (MPO) mechanistisch beteiligt zu sein scheint an der Entwicklung der PAH. Diese Versuche der Arbeitsgruppe sollen klären, inwieweit die Inhibition von MPO eine mögliche Therapieoption für diese Erkrankung darstellen könnte.

Literatur

Myeloperoxidase deficiency preserves vasomotor function in humans.

Rudolph TK et al., Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1625-34.

Myeloperoxidase aggravates pulmonary arterial hypertension by activation of vascular Rho-kinase.
Klinke A et al., unpublished

Bedeutung von nitrierten Fettsäuren für die Herzinsuffizienz

Nitrierte Fettsäuren (NO2-FA) entstehen endogen durch Oxidation und Nitrierung einfach oder mehrfach ungesättigter Fettsäuren in Gegenwart reaktiver Sauerstoffspezies. Die exogene Applikation dieser Spezies zeigte im Tiermodell potente anti-inflammatorische Effekte auf. Aufgrund zunehmender Hinweise für eine bedeutende Beteiligung inflammatorischer Mechanismen in der Entwicklung von Herzinsuffizienz untersucht die Arbeitsgruppe gegenwärtig den Einfluss von nitrierten Fettsäuren auf den Verlauf dieser Erkrankung. In einem Tiermodell der dilatativen Kardiomyopathie war die Gabe der Substanz unter anderem assoziiert mit verbesserter linksventrikulärer Funktion und gesteigerter Relaxationsfähigkeit der Gefäße. Des Weiteren zeigte sich auch im Modell der ischämischen Kardiomyopathie eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion. Die Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen ist ein gegenwärtiger Fokus der Arbeitsgruppe.

Literatur

Nitro-fatty acid inhibition of neointima formation after endoluminal vessel injury.
Cole MP, Rudolph TK et al., Circ Res. 2009 Nov 6;105(10):965-72.

Endogenous generation and protective effects of nitro-fatty acids in a murine model of focal cardiac ischaemia and reperfusion.
Rudolph V et al., Cardiovasc Res. 2010 Jan 1;85(1):155-66.

Activation of vascular endothelial nitric oxide synthase and heme oxygenase-1 expression by electrophilic nitro-fatty acids.
Khoo NK et al., Free Radic Biol Med. 2010 Jan 15;48(2):230-9.

Nitro-fatty acids reduce atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice.
Rudolph TK, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 May;30(5):938-45. 

Nitrierte Fettsäuren in der Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie
Schematische Darstellung des vaskulären Remodelings im Rahmen der pulmonal arteriellen Hypertonie. PMN: polymorphkernige neutrophile Granulozyten; ROS: reaktive Sauerstoffspezies; MMPs: Matrixmetalloproteinasen; NO:Stickstoffmonoxid.

Während die Pathophysiologie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) erst unzureichend verstanden ist, gewinnen Entzündungsmechanismen in diesem Zusammenhang zunehmend an Bedeutung. Vor diesem Hintergrund untersucht die Arbeitsgruppe den Effekt der anti-inflammatorisch wirkenden nitrierten Ölsäure (OA-NO2) in einem Mausmodell der PAH. Neben der Reduktion der pulmonalen Makrophagen-Akkumulation schien besonders die Muskularisierung der pulmonalen Arteriolen durch OA-NO2 vermindert. Die Mechanismen dieser anti-proliferativen Eigenschaften der nitrierten Fettsäure im Rahmen der PAH sind derzeitig Gegenstand der Untersuchungen der Arbeitsgruppe. Die Befunde dieser Arbeit könnten helfen, nitrierte Fettsäuren als potentielles Therapeutikum für diese Erkrankung zu gewinnen.

Literatur

Nitroalkylation--a redox sensitive signaling pathway.
Geisler AC, Rudolph TK.
Biochim Biophys Acta. 2012 Jun;1820(6):777-84. Review.

Protective effects of nitro-fatty acids in a hypoxia-induced murine model of pulmonary hypertension.
Klinke A et al., unpublished

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